Ph.d.-forsvar ved Lasse Ringsted Mark

Tidlige stadier af æggestokkræft er ofte asymptomatiske, hvorfor 60-80% af patienterne diagnosticeres i et fremskredent stadie, når der opstår symptomer. Fem års overlevelsesraten er 10-40% i de fremskredne stadier. Patienter i de fremskredne stadier, der responderer på platinbaseret kemoterapi og har patogene BRCA-varianter eller en positiv homolog rekombinationsdeficiens (HRD)-test, behandles med poly(ADP-ribose) polymerase-hæmmere (PARPi). Homolog rekombination (HR) er en DNA-reparationsmekanisme, der er i stand til at reparere dobbeltstrenget brud, som er en alvorlig type DNA-skade. HRD refererer til en ikke-funktionel HR-reparationsvej, hvor konsekvenserne er øget genomisk ustabilitet, øget mutationsrate og forhøjet risiko for udvikling af kræft. Klinisk vurdering af HRD er derfor vigtig for at guide behandlingen af æggestokkræft og identificere patienter, der er sensitive over for platinbaseret kemoterapi og PARPi.

Motivation bag Lasse Ringsted Marks ph.d.-afhandling er at belyse anvendelsen af HRD-detektionsalgoritmer i kliniske data for at forbedre behandlingsresponsen. Tre studier præsenteres som en del af denne afhandling.

Studie I udgør det teoretiske grundlag for studie II og studie III. Her etableres et overblik over tilgængelige genom-baserede HRD-tests, som sammenlignes systematisk ud fra forskellige kriterier, såsom biomarkør, HRD-definition og patientstratificering. Studiet finder, at HRD-definitioner og biomarkører varierer, hvilket påvirker andelen af prøver, der klassificeres som HRD-postive. Den største udfordring ved at sammenligne HRD-algoritmer er manglen på en konsensusdefinition af HRD. .

Studie II anvender og karakteriserer nogle af de forskellige HRD-detektionsalgoritmer, identificeret i studie I, i en retrospektiv kohorte af æggestokkræftpatienter, for bedre at forstå variabiliteten imellem HRD-algoritmerne. Studiet sammenligner algoritmerne på baggrund af progressionsfri overlevelse (PFS) hos patienter behandlet med platinbaseret kemoterapi. Studiet implementerer og anvender tre HRD-algoritmer, hvoraf alle er statistisk signifikante associeret med PFS hos patienter med ovariecancer, behandlet med platinbaseret kemoterpi. Patienter med BRCA1/2-varianter er ikke fundet statistisk signifikante. Resultaterne fremhæver den potentielle inkonsistens i patientstratificering algoritmerne imellem.

Studie III anvender unsupervised learning på ovariecancer patienter for at detektere HRD-subgrupper, uafhængigt af tidligere defineret HRD-status. Identificerede subgrupper er blevet karakteriseret sammen med deres associationer til PFS i en kohorte af platinbehandlede patienter. En location-scale transformation er udviklet til at justere HRD scorerne imellem FFPE- og friskfroset væv, hvilket potentielt udvider anvendeligheden af HRD-analyser til at være uafhængig af vævskonserveringsmetode og forbedre klinisk beslutningstagning.

Tid og sted

Ph.d.-forsvaret afholdes tirsdag den 9. juni, kl. 12.30 i lokale 11.01.032A, Aalborg Universitet, Selma Lagerløfs Vej 249, 9260 Gistrup. Alle interesserede er velkomne.

Vejledere og bedømmelsesudvalg

Vejledere

• Professor, Martin Bøgsted, Aalborg University & Aalborg University Hospital, Denmark
• Professor, Inge Søkilde Pedersen, Aalborg University & Aalborg University Hospital, Denmark

Bedømmelsesudvalg

• Associate Professor, Stine Hangaard (chair), Aalborg University, Denmark
• Professor, Carl Herrmann, Heidelberg University, Germany
• Professor, Jakob Skou Pedersen, Aarhus University, Denmark