Ph.d.-forsvar ved Thomas Arendt Nielsen

Type 1 diabetes er en kronisk autoimmun sygdom, forårsaget af immunmedieret destruktion af de insulinproducerende beta-celler i bugspytkirtlen, hvorimod type 2 diabetes er karakteriseret af insulinresistens og insufficient insulinproduktion. Begge typer medfører i forhøjet blodsukker. Langvarig eksponering for forhøjet blodsukker niveauer kan medføre flere mikrovaskulære komplikationer, såsom diabetisk nefropati, neuropati og retinopati.

Diabetisk neuropati rammer ca. 50% af personer med diabetes og anses for at være den, der forvolder flest belastende symptomer fra både perifere og autonome nerver. De diabetes inducerede nervebeskadigelser kan føre til udvikling af distal symmetrisk polyneuropati (DSPN), samt diabetisk autonom neuropati (DAN). DSPN påvirker perifere sensomotoriske nerver, og kan medføre nedsat sensibilitet, nedsat muskelkraft og kan medføre smerter, hvorimod DAN fører til dysregulering af de fleste organsystemer samt de autonomt innerverede muskler. Diabetisk polyneuropati kan hos nogen medføre neurogene smerter men ikke hos andre.

Glukagon lignende peptid-1 receptoragonister (GLP-1RA'er) anvendes i behandlingen af type 2-diabetes, ved at stimulere frigivelsen af insulin og hæmme frigivelsen af glukagon, hvilket medføre en reduktion af blodsukkerniveauet.

Udover at virke på cellerne i bugspytkirtlen, har GLP-1 RA’er vist sig, at have anti-inflammatoriske, kardioprotektive samt neuroprotektive virkningsmekanismer. Topikal administration af øjendråber indeholdende GLP-1-RA’er har i mus vist sig at forebygge udtynding af nethinden, samt fremme nydannelsen af nerveceller i nethinden. GLP-1 RA'er har konsistent vist at øge hjertefrekvensen, omend den/de underliggende mekanisme(r) endnu ikke er fuldt belyst. I denne afhandling, undersøgte vi effekten af GLP-1 RA liraglutid i individer med langvarig type 1 diabetes, for at undersøge den anti-inflammatoriske og neuroprotektive effekt uafhængigt af den anti-hyperglykæmiske virkning.

Det overordnede formål med studierne der indgår i ph.d.-afhandlingen er at studere:

1. Effekten af langvarig type 1 diabetes på de autonome nerver som er involveret i den neurokardielle regulering (Studie I, III og IV) 
2. Effekten af langvarig type 1 diabetes på de sympatiske nerver der innerverer de superiore og inferiore tarsale muskler (Studie I)
3. Effekten af liraglutid (en GLP-1 RA) på hjertefrekvensvariation (HRV) samt på det retinale nervefiber lags tykkelse i patienter med langvarig type 1 diabetes og verificeret distal symmetrisk polyneuropati (Studie II og IV).

Artikel 1 undersøgte forholdet mellem de sympatisk innerverede tarsale musklers respons på phenylephrin (ændringer i øjenspalte højde) samt hjertevariabilitets-parametre. Det blev undersøgt, om den phenylephrin-inducerede respons på øjenspaltehøjden var associeret med hjertevariabilitetsparametre, og om den dermed potentielt kunne være en markør for dysfunktioner af sympatiske nerver hos personer med type 1-diabetes og verificeret polyneuropati. Studiet fandt, at de phenylephrin-inducerede ændringer i øjenspaltehøjden var associeret med den sympatiske funktion, graden af diabetisk retinopati, samt sygdomsvarigheden.

Artikel 2 undersøgte, i et randomiseret, double-blindet, placebo-kontrolleret studie, effekten af liraglutid på det retinale nervefiberlag. Studiet sammenlignede liraglutid og placebos respektive effekt på tykkelsen af den inferiore, superiore, nasale, temporale, samt peripapillære retinale nervefiberlagstykkelse ved brug af optisk koherens tomografi. Liraglutid medførte ikke målbare ændringer i den retinale nervefiberlagstykkelse, hverken på gruppeniveau eller i den proliferative, eller non-proliferative undergruppe. 

Formålet med artikel 3, var at vurdere effekten af langvarig type 1-diabetes på hjertevariabilitet i hvile, samt som respons på smertestimulering med isvand. Studiet sammenlignede hjertevariabilitets responserne blandt personer med langvarig type 1-diabetes og raske forsøgsdeltagere, og fandt adynamiske sympatiske og parasympatiske-responser i diabetesgruppen.

Artikel 4 undersøgte, i et randomiseret, double-blindet, placebokontrolleret studie, effekten af liraglutid på hjertefrekvens og hjertevariabilitets parametre, som følge af smertestimulering med isvand. Studiet sammenlignede effekten af liraglutid og placebo på personer med langvarrig type 1-diabetes og DSPN og bekræftede, at behandling med liraglutid øgede hjertefrekvensen. Stimulation med isvand tydeliggjorde ligeledes ændringer i det sympatiske respons, men ikke i parasympatiske respons.

Denne ph.d.-afhandling bidrager til en øget klinisk og fundamental indsigt i effekten af langvarrig type 1-diabetes på de autonome nervefunktioner, samt virkningen af liraglutid på den neurokardielle regulering samt på det retinale nervefiberlag.

Tid og sted

Ph.d.-forsvaret finder sted fredag den 6. oktober kl. 13.00 i Medicinerhusets auditorium, Mølleparkvej 4 i Aalborg. Alle interesserede er velkomne.

Vejledere og bedømmelsesudvalg

Vejledere

• Professor Christina Brock, DVM, PhD, Mech-Sense, Department of Gastroenterology & Hepatology, Aalborg University Hospital, Aalborg, Denmark
• Professor Asbjørn Mohr Drewes, MD, PhD, DMSc, EDPM, R.
• Director of Mech-Sense & Centre for Pancreatic Diseases, Department of Gastroenterology & Hepatology, Aalborg University Hospital, Aalborg, Denmark
• Professor Henrik Vorum, MD, PhD, Department of Ophthalmology Aalborg University Hospital, Aalborg, Denmark

Bedømmelsesudvalg

• Honorary Consultant Peter Julu, MD, PhD, Queen Mary, William Harvey Research Institute, University of London, UK
• Clinical Research Associate Professor Steffen Hamann, MD, PhD., FEBO, Department of Ophthalmology, The National Hospital, Copenhagen, Denmark.