DNA-saks er kræftforskernes supervåben

Professor ved Hæmatologisk Forskningsafsnit, Karen Dybkær klipper og klistrer i gener, når hun forsker i at forbedre behandlingen af kræftsygdomme, der er resistente over for kemoterapi-stoffer.
Karen Dybkær

Man kan næsten ikke undgå at være stødt på det i dagspressen eller under snakken i kaffestuen: CRISPR/Cas9 eller bare ”DNA-saksen”. Tidens nok mest hypede værktøj i den molekylærbiologiske værktøjskasse, hvor man effektivt og præcist kan ”klippe og klistre” genetisk materiale ind og ud af cellerne. 

Siden 2017 har professor ved Hæmatologisk Forskningsafsnit og Klinisk Institut, Karen Dybkær brugt CRISPR-teknologien i sit arbejde med at forbedre behandlingen af visse kræftsygdomme.

- Med CRISPR-systemet kan man redigere i DNA. Man kan skrue op eller ned for lige præcis det gen, man er interesseret i, eller man kan helt klippe det ud og eventuelt erstatte det med et nyt gen, der virker. Hos os bruger vi det til at afprøve, om kræftceller bliver mere eller mindre følsomme over for et givent stof, hvis vi tager et gen ud eller ”skruer” på det, forklarer Karen Dybkær.

CRISPR-teknologien fungerer på grund af et bestemt protein, kaldet Cas9, og et guide-molekyle, der sammen kan finde et helt specifikt sted i DNA og klippe lige nøjagtigt dér. Det er netop CRISPR-teknologiens evne til at klippe der, hvor forskerne har besluttet, som gør den unik og fyldt med potentiale.

Molekylære kendetegn kan forudsige behandlingsudfald

Det er særligt lymfekræfttypen diffust storcellet B-lymfom, som forskergruppen i Aalborg har kastet sig over. Hvert år opdages omkring 450 nye tilfælde, og sygdommen bliver betegnet som én af de mere aggressive typer af lymfekræft. Alt efter patienternes risikoprofil dør op mod 40 procent inden for fem år, og årsagen skal især findes i, at mange af patienterne udvikler resistens over for standardbehandlingen, hvilket betyder, at kræften vender tilbage.

- Man har haft flere store randomiserede trials, hvor diffust storcellet B-lymfom er blevet behandlet med nye stoffer, som man har regnet med kunne ramme de mest aggressive undertyper. Men ingen af dem har haft den ønskede effekt, og man står nu med en erkendelse af, at patienterne er mere forskellige end først antaget, og at vi nok skal kigge på DNA’et og mutationer, forklarer Karen Dybkær.

Et af de nye stoffer, som forskerne havde store forventninger til, er tillægsstoffet Bortezomib. Det fungerer ved at stoppe nedbrydningen af protein i cellen, så den til sidst går til grunde.

- Vi vil undersøge 1000 patienter, hvor halvdelen har fået Bortezomib. Ved hjælp af CRISPR vil vi se, om vi kan pille de signalmønstre og gener, som er muterede, ud fra de patienter, som har responderet godt og tilsvarende fra dem, som ikke har responderet så godt. Dermed får vi en idé om, hvilke gener, der kan sige noget om, hvorvidt man responderer godt eller skidt på Bortezomib-behandlingen, fortæller hun.

På den måde søger forskergruppen at finde molekylære kendetegn, som er stærke nok til, at man på forhånd kan forudsige, hvilke patienter, der med høj sandsynlighed ikke vil have gavn af standard-behandlingen og derfor vil være bedre tjent med at få tilbudt alternative behandlingsmuligheder.

Vil ændre på kræftcellers følsomhed 

I et andet projekt fokuseret omkring myleomatose forsøger forskerne at bruge CRISPR-saksen til at manipulere kræftcellerne og skrue op og ned for de cellulære processer, så de bliver mere modtagelige over for kræftmedicinen.

- Cancerceller har en forsvarsmekanisme i form af nogle pumper på overfladen (såkaldte ABC-transportere), der pumper kemostofferne ud igen. Med CRISPR kan vi udvikle cellemodeller for resistens for at teste, om man ved at sætte ABC-transporterne ud af spillet, kan øge effekten af kemoterapi, fortæller Karen Dybkær og tilføjer: 

- Dermed vil vi forhåbentlig få en viden, som på sigt kan føre til udviklingen af mere effektiv og målrettet medicin.

Revolution ved et tilfælde

CRISPR regnes blandt de største bioteknologiske revolutioner i nyere tid, og teknologien er i dag en vigtig bestanddel i de fleste universitetslaboratorier med respekt for sig selv.

Faktisk blev teknologien opdaget ved lidt af en tilfældighed af en forskergruppe i en fødevarevirksomhed, som i 2007 arbejdede intenst på at udvikle en forsvarsmekanisme, som skulle beskytte mælkesyrebakterier mod vira. Det førte til opdagelsen af proteinet Cas9, der var den supereffektive og præcise ’saks’, genforskere tidligere kun kunne drømme om.

- Det er en mega-spændende teknologi, som allerede nu bruges i rigtig mange sammenhænge, fordi det er så hurtigt og nemt og effektivt at manipulere gener.  At vi i Nordjylland har indlejret vores CRISPR-laboratorium på hospitalet er noget relativt unikt og gør, at vi har en tæt forankring mellem teknologien og grundforskningen og de kliniske anvendelsesmuligheder, siger Karen Dybkær. 

CRISPR-laboratoriet, der er beliggende i Forskningens Hus, blev oprettet efter, at Karen Elise Jensen Fonden i 2017 bevilgede penge til, at Klinisk Institut ved Aalborg Universitet og Aalborg Universitetshospital kunne etablere fælles faciliteter. Før sommerferien donerede fonden yderligere 3 mio. kroner til fortsættelse af driften. Laboratoriet er åbent for alle forskere, som ønsker at bedrive CRISPR-forskning. 

Opdateret