Ph.d.-forsvar ved Mette Thune Mouritzen

Baggrund: I Danmark diagnosticeres omkring 500 patienter med lungekræft hvert år. Den histopatologiske subgruppe af ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) udgør 80% af tilfældene og halvdelen af patienterne har metastatisk sygdom på diagnosetidspunktet. Siden 2015 har immune checkpoint hæmmere (ICI) revolutioneret behandlingen af patienter med avanceret NSCLC, uden targetérbare mutationer, baseret på forbedrede responsrater og overlevelse (OS) i randomiserede kontrollerede forsøg (RCT). Der er dog subgrupper af patienter med dårlig performance status (PS), høj alder og komorbiditet som ofte er underrepræsenterede i RCT’erne, men udgør en stor andel af de patienter som behandles i daglig klinisk praksis. Udvælgelsen af patienter til behandling med ICI er baseret på programmed death-ligand 1 (PD-L1) tumor proportion score, men den prædiktive værdi af PD-L1 er begrænset og supplerende biomarkører er nødvendige.

Metode: Studie I og II var danske nationale studier hvor vi undersøgte effekten af henholdsvis første linje (1L) og anden eller senere linje (≥2L) ICI hos patienter behandlet i daglig klinisk praksis. Studie I inkluderede desuden data fra Dansk Lunge Cancer Register (DLCR) til sammenligning af OS før og efter ICI-implementering. Studie III var et to-center prospektivt studie hvor vi inkluderende ICI-behandlede patienter med avanceret NSCLC og undersøgte potentielt prædiktive baseline karakteristika og gen ekspressions profiler (GEP) for durable clinical benefit (DCB) ved ICI-behandling. DCB var defineret som progressionsfri overlevelse > 6 måneder (mdr.).

Resultater: Studie I inkluderede 579 patienter behandlet med 1L ICI og PS ≥1, knogle- og lever metastaser var signifikant associeret med forringet overlevelse. Den mediane OS på 18.3 mdr. var kortere end demonstrereret i RCT’erne. Data fra DLCR viste en stigning i den mediane OS (mOS) med 5.2 mdr. og i 3-års OS raten fra 6% til 18% efter ICI-implementering. Hos patienter behandlet med ICI var 3-års OS raten dog 29%. Studie II inkluderede 840 danske patienter. OS var signifikant forringet hos patienter med PS ≥1, knogle- og levermetastaser og hos mænd. Den mediane OS på 12.2 mdr. var sammenlignelig med mOS i RCT’erne. I både studie I og II ophørte omkring en femtedel af patienterne med ICI-behandling på grund af tidlig progression indenfor cirka 4 mdr. Studie III inkluderede 123 patienter hvoraf halvdelen havde DCB. Fravær af levermetastaser og højt absolut lymfocyttal (ALC) var associeret med DCB, og ALC over 1.0 109/l kan være prædiktivt for DCB. PD-L1 bestemt ved GEP var stærkt korreleret med PD-L1 bestemt ved immunhistokemi og med behandlingslinje. JAK/STAT loss signatur scores var højere hos patienter med DCB og dendritcelle-, myeloid- og TGF-β signatur scores var højere hos patienter uden DCB.

Konklusion: Denne afhandling bidrager med information om effekten af ICI i en komplet national kohorte af danske patienter med avanceret NSCLC behandlet med ICI i daglig klinisk praksis. Den samlede overlevelse steg signifikant efter implementering af ICI-behandling. Desuden var overlevelsen i vores studier sammenlignelig med, eller lidt dårligere end, overlevelsen i RCT’erne, men subgrupper af patienter med dårlig PS, knogle- og lever metastaser har muligvis ikke gavn af ICI-behandling. Højt ALC var associeret med DCB, men den prædiktive værdi bør undersøges i større uafhængige kohorter. GEP kan være klinisk relevant til bestemmelse af PD-L1 og fire gen ekspressions-signaturer var associeret med DCB. GEP-kohorten var dog lille og resultaterne bør undersøges i et større prospektivt studie.

Tid og sted

Ph.d.-forsvaret afholdes fredag den 3. februar kl. 14.00 i Auditoriet, Aalborg Universitetshospital, Syd.

Vejledere og bedømmelsesudvalg

Vejledere

• Clinical Associate Professor Andreas Carus, MD, PhD
  Department of Oncology, Clinical Cancer Research Centre, Aalborg University Hospital and Clinical Medicine, Aalborg University, Denmark 
  
  
• Professor Morten Ladekarl, MD, Dr Med Sci 
  Department of Oncology, Clinical Cancer Research Centre, Aalborg University Hospital and Clinical Medicine, Aalborg University, Denmark 
  
  
• Clinical Associate Professor Henrik Hager, MD, PhD 
  Department of Clinical Pathology, Vejle Hospital, University Hospital of Southern Denmark and Clinical Research, University of Southern Denmark

Bedømmelsesudvalg

 

• Clinical Associate Professor Simon Ekman, MD, PhD 
  Karolinska Institutet, Sweden 
  
  
• Clinical Associate Professor Azza Ahmed Khalil, MD, PhD 
  Department of Oncology, Aarhus University Hospital, Denmark
  
  
• Clinical Professor Marianne Tang Severinsen, MD, PhD (chair) 
  Department of Haematology, Clinical Cancer Research Centre, Aalborg University Hospital and Clinical Medicine, Aalborg University, Denmark