Ph.d.-forsvar ved Rasmus Kapalu Broge Richelsen

Om afhandlingen

Samfundserhvervet infektion med extended-spectrum β-lactamase (ESBL)-producerende Escherichia coli og Klebsiella pneumoniae er stigende i antal i hele verden, og også i vores område, hvor prævalensen af antibiotikaresistent traditionelt er lav. Epidemiologiske data er en af hjørnestenene i monitorering af sygdomsudvikling i samfundet. Til trods herfor stammer vores viden om samfundserhvervet ESBL-producerende  infektion primært fra høj-endemiske områder med en anden antibiotika resistens profil og opbygning af sundhedsvæsenet end i Danmark, hvilket vanskeliggør fortolkning og generalisering af disse studier til vores område.

Formålet med denne afhandling er derfor at udvide vores viden på området ved 1) at belyse udviklingen i samfundserhvervede infektioner med ESBL E. coli og K. pneumoniae fra 2007 til 2017 i Nordjylland, 2) at undersøge risikofaktorer for ESBL E. coli bakteriæmi, 3) at undersøge hvordan valget af analysemetode influerer på resultatet af antibiotikaforbrug som en risikofaktor for at udvikle ESBL infektioner, og 4) at undersøge betydningen af ESBL-produktion for dødeligheden og længden af hospitalsindlæggelse.   

Denne afhandling bygger på to kohortestudier og to case-control-studier. Det mikrobiologiske laboratorie system på Klinisk Mikrobiologisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital, dannede grundlag for vores kohorte, og ved hjælp af det unikke cpr-nummer koblede vi disse data med date fra CPR-Registeret, den Nordjyske Bakteriæmidatabase, Landspatientregisteret og Lægemiddeldatabasen. 

I studie I inkluderede vi 3,741 episoder af samfundserhvervet ESBL E. coli- eller K. pneumoniae-infektion, og påviste en stigning i forekomsten heraf fra 7.5 til 105.0 per 100.000 person-år, hvilket hovedsageligt var drevet af en øget forekomst af E. coli urinvejsinfektioner, hvoraf de rent samfundserhvervede (dvs. ”community-acquired”) infektioner blev mere hyppige end de sundhedsrelaterede (”healtcare-associated”) infektioner op igennem studieperioden. I studie II inkluderede vi 223 patienter med en førstegangs-samfundserhvervet ESBL E. coli- eller K. pneumoniae-bakteriæmi matchet med 2.214 non-ESBL kontroller og 2.228 populationskontroller. Her fandt vi, at hyppig og nylig hospitalskontakt og antibiotika forbrug, i særdeleshed brug af fluoroquinolon (aOR 3.56 [95% CI; 2.52-5.05]), var risikofaktorer for ESBL bakteriæmi, når man sammenlignede med non-ESBL-kontrollerne. Talrige risikofaktorer var associeret til risikoen for blot bakteriæmi sammenholdt med populationskontrollerne. I studie III tog vi udgangspunkt i den samme population som i studie 2 og viste, hvordan valget af analysemetode påvirkede estimaterne forskelligt for de forskellige antibiotika og antibiotikaklasser. Herunder demonstrerede vi, hvordan sammenhængen imellem brug af non-β-lactam antibiotika (f.eks. fluoroquinolone) og udviklingen af ESBL-infektion var særligt sårbar over for ”confounding by indication”, og hvordan en forkortelse af perioden for antibiotika forbrug generelt øgede associationen imellem antibiotika forbrug og risikoen for ESBL-infektion. Slutteligt kunne vi i studie IV ikke påvise en overdødelighed ved ESBL-produktion i samfundserhvervede E. coli eller K. pneumoniae bakteriæmi eller urinvejsinfektioner, idet vi fandt en 30-dagesmortalitet for ESBL E. coli-bakteriæmi (n=190) på 15.8% (95% CI; 11.3.-21.8) sammenholdt med 14.0% (95% CI; 12.9-15.2) for non-ESBL E. coli bakteriæmi (n=3,641), og ligeledes for E. coli-urinvejsinfektion, dvs.. 9.5% (95% CI; 7.5-12.1) sammenholdt med 8.7% (95% CI; 8.3-9.2) for henholdsvis ESBL (n=634) og non-ESBL (n=16,517). Sundhedsrelateret infektion, komorbiditet, alder, polybakteriæmi, og et ikke-urinvejsrelateret infektionsfokus syntes at være associeret med død. ESBL E. coli-bakteriæmi var dog associeret med en længere indlæggelse på hospital. 

Sammenfattende bekræftede vi en kraftig stigning i incidensen af samfundserhvervet ESBL E. coli- og K. pneumoniae-infektion fra 2007 to 2017, og dette understøttes af udviklingen i risikofaktorer, der også viser en udbredelse af ESBL i samfundet. Vi bekræftede, at traditionelle risikofaktorer som hyppig og nylig hospitalskontakt og antibiotikaforbrug, også var risikofaktorer i vores lavendemiske ESBL-region, og vi demonstrerede hvordan valget af kontrol gruppe og specifikke in/exclusions kriterier påvirkede resultatet af antibiotika forbrug som en risikofaktor for ESBL-bakteriæmi. Til vores undren var dødeligheden af samfundserhvervet E. coli- og K. pneumoniae-infektion i vores kohorte tilsyneladende uafhængig af, om bakterien producerede ESBL.    

Tid og sted

Ph.d.-forsvaret afholdes fredag den 4. december kl. 13.00. Grundet Covid-19 er der kun mulighed for at følge forsvaret via videoforbindelse. For tilmelding send en mail til Christina Elmer, 
inst.klinisk.phd@dcm.aau.dk senest den 2. december 2020.

Vejledere og bedømmelsesudvalg

Vejledere

• Professor Henrik Nielsen
  Department of Infectious Diseases, Aalborg University Hospital
  and Department of Clinical Medicine, Aalborg University, Aalborg, Denmark

• Professor Henrik Carl Schønheyder
  Department of Clinical Microbiology, Aalborg University Hospital
  and Department of Clinical Medicine, Aalborg University, Aalborg, Denmark

• Jesper Smit, MD, PhD
  Department of Infectious Diseases
  Aalborg University Hospital, Aalborg, Denmark

Bedømmelsesudvalg

• Professor Lene Dreyer
  Department of Rheumatology, Aalborg University Hospital
  and Department of Clinical Medicine, Aalborg University, Aalborg, Denmark

• Professor Pontus Naucler
  Department of Medicine Solna, Unit for Infectious Diseases
  Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden

• Professor Niels Frimodt-Møller
  Department of Clinical Microbiology
  Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark